公司新闻
公司新闻

上海中科院揭示胰高血糖素受体结构 古朵新闻√

发布时间2020-03-23        浏览次数:40

G蛋白偶联受体(GPCRs)在细胞信号转导中起重要作用,也是许多疾病的重要治疗靶点。GPCRs与细胞外激动剂结合后,通过招募不同的G蛋白(Gs、Gi、Gq等)介导多种生理功能,从而刺激多种信号传导途径。GPCR与特异性G蛋白的选择性偶联对受体的生物学作用至关重要。

到目前为止,决定单个GPCR如何识别不同G蛋白亚型的分子细节仍不清楚,从而限制了对GPCR信号转导机制的理解。

3月20日发表在《Science》杂志上的一篇文章,来自中国科学院上海药物研究所吴蓓丽和赵强领导的小组,中国科学院生物物理研究所孙飞领导的小组,莫纳什大学Denise Wootten领导的小组,用低温电子显微镜(cryo-EM)测定了人胰高血糖素受体(GCGR)与其同源激动剂胰高血糖素(glucagon)及其不同类别G蛋白(Gs或Gi)复合物的两种结构。



这些结构首次提供了GPCR与不同G蛋白亚型相互作用的详细分子图,意外地揭示了许多控制G蛋白特异性的分子特征,从而大大加深了对GPCR信号机制的理解。


GCGR是B型GPCR家族的一员,通过触发肝脏中葡萄糖的释放对葡萄糖稳态至关重要,使其成为2型糖尿病和肥胖症的潜在药物靶点。

尽管GCGR通过Gs信号传导发挥其典型的生理作用,但它也可以与其他G蛋白如Gi和Gq结合。2017年和2018年,中国科学院上海药物研究所的科学家确定了全长GCGR与负变构调节剂或部分肽激动剂结合的晶体结构,为B类GPCRs的信号识别和调制提供了见解。

这一次,科学家们通过解决GCGR与两种具有相反生物活性的转导蛋白结合的复杂结构,取得了进一步的进展。本研究为多效GPCR-G蛋白偶联和G蛋白特异性的研究提供了有价值的见解。值得注意的是,它揭示了GCGR的第六跨膜螺旋(helix VI)在两个G蛋白结合的GCGR结构中采用类似的向外移动,形成一个共同的结合腔来容纳Gs和Gi。这与基于先前确定的GPCR-G蛋白复合物结构的假设相反,该假设认为helix VI的位置差异是Gs和Gi耦合特异性的主要判别因子。

在GCGR-G蛋白复合物结构中观察到的共同G蛋白结合囊与GCGR的信号多聚性相一致,并允许激活各种途径的zui大效率。尽管GCGR通过共同的囊袋与两种G蛋白偶联,但其作用模式不同,这就解释了G蛋白的特异性。GCGR与Gs之间的相互作用界面比Gi大得多,因而Gs与受体的结合亲和力较高。这为GCGR与Gs的优先耦合提供了结构基础。

基于GCGR-Gs和GCGR-Gi复合物的结构,科学家们利用诱变、G蛋白活化和细胞信号转导等技术进行了广泛的功能研究,探讨了受体-G蛋白结合界面关键残基在Gs和Gi活化中的作用。

结果表明,受体胞内环和残基侧链的构象差异足以指导G蛋白的选择性。受体的第二个胞内环(ICL2)和helix VII/VIII连接的相互作用在Gs偶联中起着关键作用,而另外两个胞内环(ICL1和ICL3)和受体疏水性胞内结合腔对Gi识别geng为重要。

这些发现扩展了对GPCR激活、多效性偶联和G蛋白特异性的认识,为药物的发现提供了新的机会,通过设计有偏见的配体来选择性地阻断一个特定的信号通路,从而减少副作