调动红细胞参与免疫战争

发布时间2020-07-16        浏览次数：193

红细胞的作用不仅仅是将氧气从肺部输送到我们的器官：它们还通过捕捉表面的病原体，中和它们，并将它们呈递给脾脏和肝脏的免疫细胞，从而帮助身体抵御感染。

现在，来自哈佛大学Wyss生物启发工程研究所和John A. Paulson工程与应用科学学院（简称SEAS）的一组研究人员利用这一先天能力，构建了一种平台技术，利用红细胞，产生免疫反应。这种方法成功地减缓了小鼠肿瘤的生长，并可作为多种疫苗的生物相容性佐剂。这项技术被称为红细胞驱动免疫靶向（EDIT），文章发表在本周的PNAS。

“脾脏是人体产生免疫反应的zui佳器官之一，因为它是少数红细胞和白血球自然相互作用的器官之一，”通讯作者Samir Mitragotri博士说。“红细胞将附着的病原体转移到免疫细胞的先天能力是zui近才被发现的，这项研究开启了人类细胞用于疾病治疗和预防领域一系列令人兴奋的未来发展的大门。”

别吃我，看看我

使用红细胞作为药物的运载工具并不是一个新想法，但是现有的大多数技术都是针对肺部的，因为它们密集的毛细血管网络会导致货物在红细胞挤压微小血管时被切断。Mitragotri的研究小组先需要弄清楚如何让抗原强烈地粘附在红细胞上，以抵抗剪切并到达脾脏。

他们用卵清蛋白（一种已知能引起轻微免疫反应的抗原蛋白）包裹聚苯乙烯纳米颗粒，然后与小鼠红细胞孵育。每个血细胞配300个纳米颗粒比例能够产生与细胞结合的zui大数量的纳米颗粒。当细胞暴露于肺毛细血管中的剪切应力时，大约80%的纳米颗粒保留下来，随后细胞膜上适度表达一种名为磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质分子。

“红细胞上高水平的PS本质上是一种‘吃我’的信号，当红细胞受到压力或受损时，它会使它们被脾脏消化，这是我们想要避免的。我们希望少量的PS会暂时向脾脏的APCs发出‘检查我’的信号，这样一来，红细胞的抗原涂层纳米颗粒就会被吸收，而细胞本身不会被破坏，”论文的第1作者之一Anvay Ukidve说。

为了验证这一假设，研究小组将涂有纳米颗粒的红细胞注射到小鼠体内，然后追踪它们在体内的聚集位置。注射20分钟后，99%以上的纳米粒从动物血液中被清除，脾脏中的纳米粒多于肺部。较高的纳米颗粒在脾脏中的积聚持续了24小时，循环中编辑的红细胞数量保持不变，这表明红细胞已经成功地将其货物运送到脾脏而没有被破坏。

有效的无佐剂疫苗

在证实了他们的纳米颗粒在体内被成功地输送到脾脏后，研究人员接下来评估了纳米粒子表面的抗原是否诱导了免疫反应。小鼠每周注射一次EDIT，连续3周，然后对其脾细胞进行分析。与给予“游离”纳米颗粒或未经治疗的小鼠相比，经处理的小鼠显示出显示已传递卵清蛋白抗原的T细胞分别高出8倍和2.2倍。接受EDIT治疗的小鼠在血液中产生的抗卵清蛋白抗体也比其他任何一组小鼠都多。

为了观察这些EDIT诱导的免疫反应是否可能预防或治疗疾病，研究小组重复了他们3周的预防性注射EDIT给小鼠，然后给它们接种表面表达卵清蛋白的淋巴瘤细胞。与对照组和接受游离纳米颗粒组相比，接受EDIT的小鼠肿瘤生长速度慢了大约3倍，并且存活的癌细胞数量geng少。这一结果显著增加了小鼠在病死前可以治疗肿瘤的时间窗口。

EDIT本质上是一个无佐剂疫苗平台。Mitragotri实验室的博士后研究员、论文的第1作者之一Zongmin Zhao博士说：“今天疫苗研发耗时如此之长的部分原因是，与抗原一起交付的外源佐剂必须对每一种新疫苗进行的临床安全性试验。几个世纪以来，红细胞已经被安全地输入病人体内，红血球增强免疫反应的能力可以使其成为外源佐剂的安全替代品，提高疫苗的功效和疫苗的研制速度。”

该研究小组正在继续研究脾脏的APCs是如何产生对EDIT抗原特异的免疫反应的，并计划用卵清蛋白以外的其他抗原来测试以期尽快推动geng好的临床试